فصل ۲۰۰۵-۲۰۰۶ در ۱۶ سپتامبر، برای دومین بار در طول سه ماه، بارسلونا اعلام کرد که قرارداد مسی را تمدید کرده‌است: وقت آن رسیده‌است که قرارداد او را که دیگر یکی از بازیکنان ترکیب اصلی به‌شمار می‌آید بهبود ببخشیم؛ ما قرارداد مسی را تا ژوئن ۲۰۱۴ تمدید کرده‌ایم.[۲۳] مسی در ۲۶ سپتامبر ۲۰۰۵ شهروند اسپانیایی شد.[۳۳] او سپس آماده برای انجام دادن اولین بازی خود در فصل ۲۰۰۵-۲۰۰۶ لیگ دسته اول اسپانیا شد. مسی اولین بازی اروپایی‌اش را در تاریخ ۲۷ سپتامبر مقابل تیم ایتالیایی اودینزه در لیگ قهرمانان اروپا انجام داد[۲۷] هواداران در ورزشگاه بارسلونا، نیوکمپ، مسی را به‌خاطر تسلط بر روی توپ و پاس‌های ترکیبی با رونالدینیو که باعث شده‌بود بارسلونا امتیاز لازم را کسب کند، تشویق کردند.[۳۴] مسی شش گل در هفده بازی لیگ زد و یک گل هم در لیگ قهرمانان در شش مسابقه به ثمر رساند. فصل بازی او قبل از موعد مقرر در ۷ مارس ۲۰۰۶ به‌پایان رسید؛ چونکه در دیدار مقابل چلسی در مرحله دوم لیگ قهرمانان دچار پارگی عضله در پای دومش شد و مصدوم شد.[۳۵] و بارسلونا در پایان با رایکارد قهرمان اسپانیا و اروپا شد.[۳۶][